Buenos dias querido lector, lo invito a introducirse a el maravilloso mundo de la epigenetica:
sábado, 19 de mayo de 2012
Cancer.
Desacetilación de histonas y desarrollo de cancer
La acetilación de las histonas es un componente muy importante para la expresión génica, ya que para la unión de los factores de transcripción se necesita que la cromatina se abra y esto se logra por medio de la enzima acetil transferasa de histonas. El grupo acetil unido a los residuos de lisina se repele con el grupo fosfato presente en la cadena de ADN induciendo la apertura del mismo.
En el cancer, las alteraciones epigeneticas consisten principalmente en la metilacion del ADN y la desacetilacion de histonas ( se pegan grupos metilo a las histonas) lo cual lleva ala activación de la función de genes supresores de tumores. El gen silenciado por este mecanismo se hace inaccesible a la ARN polimerasa II, así habrá menos protección contra anormalidades cromosomicas y mutaciones genéticas.
Tabla 1:
Los fármacos anti tumorales como el Tricostatin A (del inglés, TSA) y el Trapoxin (del inglés, TPX) inhiben la desacetilacion de las histonas para que halla una expresión génica antitumoral por un efecto sobre la molécula HDAC ( Hisona desacetil transferasa) tranfiere grupos acetil a las colas de las histonas
Metilacion.
La metilación es una forma de silenciar los genes añadiendo grupos metilo en las histons asi ocultando los sitios promotores como en las islas GpC que se encuentran en alto porcentaje ubicadas en los sitios promotores de muchos genes, si estas zonas promotoras se metilan y se silencian genes supresores de tumores habrá menos protección celular contra anormalidades cromosómicas y mutaciones genéticas. En esta imagen se puede ver que en la celula normal superior se encuentran las islas GpC sin metilar en el gen supresor del tumor, pero en la celula cancerígena las islas GpC promotoras del gen supresor del tumor se encuentran metiladas asi silenciando el gen y haciéndolo inaccesible a la ARN pol II..
Imagen 1:
Acetilacion.
La acetilación de las histonas también es un componente muy importante epigenetico, pues para abrir la cromatina se necesita acetilarla con las enzimas HATs (Histone acetyltransferase) para abrirla con el grupo acetil unido a los residuos de lisina que se repele con el grupo fosfato presente en la cadena de ADN abriéndose la cromatina y dejando paso a los factores generales de transcripción si hay una alteración de ellas se produce una neoplasia y de este modo contribuyendo a la formación de tumores malignos y cáncer. En la tabla inferior se muestran los genes que por alteración en la acetilación producen neoplasia.
Imagen 2:
Desacetilacion.
Una anormal desacetilacion por las enzimas HDATs (histona desacetil transferasa) que son las encargadas de quitar grupos acetilo de las histonas y asi cerrando la cromatina y silenciando los genes, puede producir tumorigenesis pues los genes supresores de tumores quedarían silenciados sin poder producir proteínas que ayuden a la buena conservación de las células. En la tabla inferior se pueden apreciar los genes asociados a la desacetilacion que producen tumorgenesis.
Imagen 3:
Las imagenes y tablas anteriores del tema de cancer fueron tomadas de:
Chromatin-modifying proteins in cáncer CATHRINE K. FOG,* KLAUS T. JENSEN* and ANDERS H. LUND Biotech Research & Innovation Centre and Centre for Epigenetics, University of Copenhagen APMIS 115: 1060–1089, 2007 Journal Compilation C 2007 APMIS ISSN 0903-4641
Citado el 20 de mayo d 2012.
Introducción al asma:
El asma es un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias y se caracteriza por obstrucción de las vías aéreas, tos y falta de aliento, aunque sus síntomas son muy variables, las causas de esta enfermedad y sus interacciones siguen siendo inciertas. Puede presentarse intermitentemente o crónicamente puede ser tópica o atópica, usualmente comienza en la infancia pero no se puede notar hasta la adultez, también puede ser resistente a corticoesteroides o sensible a estos. La heterogeneidad del asma sugiere que está influenciado por una multitud de factores, incluyendo la genética, el historial familiar, edad, sexo, el nivel socioeconómico, raza y / o el origen étnico, y una serie de reconocidos factores ambientales.
El aumento en la acetilación de histonas como inductora de asma alérgica.
Dentro de varios factores que pueden predisponer al desarrollo del asma están los factores epigenéticos asociados con metilación del DNA y modificaciones post transduccionales de las histonas. Estas alteraciones genéticas pueden llevar a una respuesta de linfocitos T ayudadores del fenotipo T ayudador 2 (Th2) que producen citoquinas asociadas con el asma alérgica como la IL-4, IL-13 e IL-5, las dos primeras inductoras de al producción de un anticuerpo IgE específico de la sustancia alergizante y la IL-5 que promueve la producción y activación de eosinófilos, células también involucradas en las alergias. Dentro de los defectos genéticos observados en asma están los siguientes: 1. La desmetilación de secuencias que unen GATA en el promotor del gen de la IL-4, lo cual hace que se incremente la producción de esta citoquina. 2. El aumento en la acetilación de las histonas H3-K9 y H3-K4, un hecho que promueve la producción de linfocitos Th2. 3. El aumento en la acetilación de histonas ubicadas en los genes que codifican IL-5 e IL-13 lo cual incrementa la producción de estas citoquinas.
Como se puede observar el aumento en la acetilación de histonas es un factor predisponente al desarrollo del asma, por el perfil inmunológico que esto induce.
Tabla 3:
Genes y modificaciones epigeneticas.
El riesgo de contraer asma es dado genéticamente, la metilación de las islas GpC esta asociada con el silenciamiento transcripcional además de otros factores epigenéticos como la metilación, acetilacion y el trabajo de los miRNA., asociados a genes como se puede ver en la tabla 1.
Tabla 1:
La exposicion a alergenos, antibioticos, polucion del aire , una mala dieta o una ETS pueden promovar la metilacion y las modificaciones covalentes en las islas GpC asociadas a los genes reguladores del asma, proinflamatorios, antiinflamatorios o inmunologicos, siendo asi que cualquier modificacion epigenetica en genes que esten implicados en el asma es un gran factor para esta patologia.
Tabla 2 :
Las anteriores imagenes fueron tomadas de:
Bibliografía asma Español
Environmental epigenetics of asthma and update by Shuk-Mei Ho, PhD Cincinnati, Ohio _ 2010 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology
doi:10.1016/j.jaci.2010.07.030
Environmental epigenetics of asthma. _ by 2010 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology
doi:10.1016/j.jaci.2010.07.030 Division of Pulmonary, Allergy, and Critical CareMedicine, Department ofMedicine, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York,
New York; and 2Department of Environmental Health and Cancer Center, College of Medicine, University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 567–573, 2008
Originally Published in Press as DOI: 10.1164/rccm.200710-1511PP on January 10, 2008
Internet address: www.atsjournals.org
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